Al igual que con las series Advanced Generation y Diamond & Pearl, la serie Best Wishes! comienza solo con Ash Ketchum, que se dirige a la región de Unova, ubicada lejos de Kanto, Johto, Hoenn y Sinnoh, con su Pikachu. Después de reunirse con el nuevo entrenador y rival Trip y el profesor Juniper de la región, consigue compañeros de viaje en Iris, una chica de una ciudad conocida por sus Pokémon Dragón, y Cilan, un experto en Pokémon y el especialista en Pokémon Hierba.